在这一章中，我们介绍了EEG和MEG信号产生和传播背后的基础。我们首先介绍生物物理原理，解释神经元细胞内外离子的协调运动如何导致头皮的宏观现象，如EEG记录的电势和MEG感知的磁场。这些物理原理使EEG和MEG信号具有特定的时空特征，可用于研究大脑对内部和外部刺激的反应。我们通过开发一个数学框架来继续我们的探索，在这个数学框架中，如果已知潜在脑源的分布，就可以计算EEG和MEG信号，这个过程称为正向问题。我们将继续讨论相反的方法，即通过头皮测量(如EEG和MEG)来解决潜在的脑源，这一过程被称为源成像。我们将提供各种例子，说明电生理源成像技术如何帮助研究正常和病理状态下的大脑。我们还将简要讨论如何将来自EEG的电生理信号与来自功能磁共振成像(fMRI)的血流动力学信号结合起来，帮助提高对潜在脑源估计的时空分辨率，这对研究大脑的时空过程至关重要。本章的目标是提供适当的物理和生理直觉和生物物理原理，解释EEG/MEG信号的产生，它从脑源传播到EEG/MEG传感器，以及如何使用信号处理和机器学习技术和算法来反转这个过程。本文收录在Neural Engineering中。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
关键词：Electroencephalogram (EEG), Magnetoencephalography (MEG), Electrophysiological source imaging (ESI), Event-related potential (ERP), Forward problem, Inverse problem, EEG/MEG mapping, Multimodal imaging
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尽管从猴子暴露的大脑皮层记录下的电活动在1875年就有报道，但直到1929年，德国耶拿（Jena）的精神病学家Hans Berger才首次记录下了人类头皮上的非侵入性节律性电活动，这后来被称为EEG。从那时起，EEG由于其毫秒级的卓越时间分辨率，已成为探测EEG活动和帮助临床诊断神经疾病的重要工具。1972年，麻省理工学院的大卫·科恩首次报告了人类大脑磁场的记录，这导致了MEG的发展。与EEG一样，MEG在检测EEG活动时也具有较高的时间分辨率。EEG和MEG已成为两种重要的无创评估方法，在神经科学研究和临床应用中提供了无与伦比的时间分辨率。
EEG和MEG在原则上被认为起源于相同的大脑电活动，即神经元兴奋引起的电流流动。大脑中单个神经元或神经纤维的放电产生一个极小的电势或磁场，由于背景噪声，在头皮上无法观察到。
相反，外部记录的EEG和MEG代表了数千甚至数百万神经元或纤维同步放电时产生的电势和磁通的总和。换句话说，EEG和MEG信号的强度主要是由同步放电的神经元和纤维的数量决定的。人脑的一种解剖学结构是皮层，它有利于神经元的同步性和来自神经元同步性的电势或磁场的加和，它也位于邻近头皮的地方，那里放置着电或磁传感器。由于锥体细胞的顶端和基底树突分离，电流源和汇之间存在相当大的距离，导致EEG和MEG感知到强电流偶极子。此外，这些细胞彼此平行并垂直于皮层表面，这种排列被称为细胞层，它将来自单个细胞的较小电流偶极子的效应组合在一起，有效地构成一个强电流偶极子。因此，我们认为EEG和MEG主要检测皮质锥体神经元的同步电流，这些神经元垂直于复杂的皮质灰质层。如图1所示。
图1 电流偶极子的电生理学原理。宏观现象，如头皮EEG记录的电势或MEG传感器记录的磁场，是许多微观量的总和，如锥体细胞突触后电位。
偶极子模型(与单极子和多极子相比)更常用来描述神经活动的潜在生物物理学，因为它们提供了对潜在现象的更简单的物理解释，并且可以被视为在介观（mesoscopic）水平上电流密度的近似离散表示。此外，与偶极子相比，多极子产生的电磁场随距离衰减更快。事实证明，电流源和汇之间的距离与它们到EEG和MEG通道的位置的距离相比几乎可以忽略不计。
头皮EEG强度范围为0 ~ 200 μV，主要在50 Hz的频率范围内波动。EEG记录包括在头皮上的标准位置上应用一组电极。最常用的电极放置方式是国际10-20系统，该系统利用头部骨骼之间的距离，生成一个横跨头部的线系统，并以其总长度的10%或20%的间隔相交。根据美国EEG学会提出的扩展10-20个系统，还可以引入额外的电极。大多数临床EEG记录多达32个电极，而高密度EEG记录的优点已被多个研究报告。国际临床神经生理学联合会最近的一项建议建议使用64个或更多的电极来进行源成像和定位。
记录人类大脑磁场的困难在于它的强度比几个pT（皮-特斯拉）还要弱，大约小于地球地磁场的108倍。由于发明了一种灵敏的磁通探测器，即超导量子干涉装置(SQUID)(图2)，MEG记录得以实现(图2)。MEG的频率范围与EEG相似，在0 ~ 50hz之间。
图2 MEG仪器的原理图。单通道轴向梯度仪和相关的SQUID在充满液氦的杜瓦瓶内。底部描绘了一个306通道MEG头盔的传感器阵列，其中每个传感器单元包含两个正交的平面梯度仪和一个磁力仪。
由于EEG和MEG的能量高度集中，大多数分析都在0-50 Hz频段内，但也成功地在头皮记录中检测和分析了高频振荡(HFOs)。HFOs通常在颅内记录中观察到，可以跨越30 - 600Hz的频带，被认为参与了生理过程，如注意力、学习和记忆，以及病理过程。近年来，HFOs在80-250Hz范围内被广泛可靠地观察和报告在头皮记录中。不仅在无创头皮测量中可靠地检测到这些事件，而且HFOs也可追溯到源空间，并显示与确定癫痫患者癫痫发作的临床结果具有良好的相关性，这鼓励了研究人员和临床医生考虑将HFOs作为一个潜在的生物标志物。虽然这一观点最近已被修改，但HFOs可以在EEG和MEG中可靠地检测到，强调了宽的频谱信息也可以在非侵入性记录中提取。
在记录系统中，虽然使用的MEG传感器的数量通常与EEG不同，但MEG传感器的空间覆盖和布局与EEG相似，都是平行于头皮表面分布在一个表面上。由于空气的渗透性，MEG传感器不需要接触头皮，这也不同于EEG。另一方面，由于来自人类大脑的磁场与周围磁场相比极其微弱，MEG记录系统比EEG记录系统复杂得多。利用梯度仪，SQUID系统通常被设计成对均匀背景磁场不敏感，MEG记录通常在磁屏蔽房间中进行。最近，一种可穿戴的MEG系统被报道用于人类使用，尽管这项技术仍在开发中，目前非常昂贵。
EEG和MEG信号的主要成分是自发EEG活动和外部刺激/事件诱发的电位和/或磁场，即诱发电位和/或(磁场)或事件相关电位和/或场(ERPs/ERFs)。由于外部刺激/事件可以被专门设计来唤起目标功能区域，如视觉、听觉和体感皮层，相关测量因此被广泛应用于研究这些区域的功能。相应的，诱发电位和/或场是视觉诱发电位/场(VEP/VEF)，听觉诱发电位/场(AEP/AEF)和体感诱发电位/场(SEP/SEF)。
EEG激活是一个时空过程，即EEG活动在三维空间上分布，并在时间上演化。EEG和MEG最重要的优点是它们无与伦比的毫秒级时间分辨率。考虑到神经元电事件的典型时间尺度为1到几十毫秒，这一特征对于解决神经生理过程的快速变化至关重要。然而，EEG和MEG都受到其空间分辨率的限制。
传统EEG的空间分辨率有限，主要是由两个因素造成的。一个因素是有限的空间采样。在过去的几十年里，一个显著的发展是具有64-256个电极的高分辨率EEG系统已经商业化。例如，使用多达124个头皮电极，电极间的平均距离可以减少到大约2.5厘米。多通道SQUID系统最初是由于超导线圈的复杂性而产生的，因为超导线圈必须对微弱的脑磁信号敏感。第二个因素是容积传导效应。神经源产生的电势在通过神经组织、脑脊液、脑膜、低电导率颅骨和头皮时减弱和模糊。虽然磁场在衰减和空间平滑方面也受到容积传导效应的影响，但闹磁图几乎不受低导电性颅骨的影响。
为了补偿脑容积传导效应，提高头皮EEG和MEG的空间分辨率，需要先进的EEG和MEG成像技术。基于外部电位和/或现场测量的EEG活动成像需要解决两个独立但密切相关的问题，EEG/MEG正问题和EEG/MEG反问题。
由于EEG/MEG对神经事件的快速反应，EEG/MEG信号的主要用途是观察它们的时间过程。大量的时间成分已被很好地定义并在各种范例中被广泛接受。在视觉诱发电位(VEP)中，在视觉刺激后的序列中发现了不同潜伏期的多个时间(正向或负向)成分。这些时间成分的动态及其潜伏期表明了神经元对特定刺激反应的时间和顺序的重要信息。
除了时间信息外，人们还努力获取与潜在EEG活动有关的空间信息。图3显示了在双目竞争范式下头皮EEG的例子。在参与竞争的EEG中显示出强烈的反相调制，而头皮EEG也表明，在双眼竞争时，头皮EEG的来源来自枕部。EEG绘图是将不同电极同时在头皮表面测得的电位值可视化。由于EEG记录只能在电极放置的位置获得，为了获得更高分辨率的可视化，通常采用线性方法插值电极间区域的电位值。线性插值的假设是相邻电极间电位值的平滑过渡。然而，插值的准确性还取决于电极的数量。图4a, b给出了使用32通道和122通道测量数据插值头皮EEG图的示例。图4a中的头皮EEG图比图4b中的头皮EEG图更平滑，峰值降低，过渡更清晰。这些问题是由来自较少电极的低密度造成的，这导致了较大的电极间距离。也可以使用非线性插值，如样条插值。
为了解释EEG地图，通常使用两种可视化工具，等高线，其中每条线连接头皮上的等电位点，或颜色(更常见)，其中每一种颜色代表一个电位值。图4为彩色EEG。沿脑源区电流流动方向(图中红色箭头所示)，电位为正。在电流的相反方向通常会出现对称的负型(图4a, b)。请注意,EEG测量通常是根据参考数据进行的。虽然沿电流方向的对称图形始终存在，但电位值的正负也取决于参考点的选择。
图4a、b中的头皮EEG均由模拟电流通过求解正问题生成偶极子源生成。由脑源(以电流偶极子为模型)生成的头皮EEG可以在头皮表面延伸直径几厘米，这是由所谓的容积传导效应造成的。EEG映射是一种轻松、快捷的工具，可以用来评估大EEG活动的全脑性质。
MEG脑图
MEG绘图的概念与EEG绘图的概念相似，只是用MEG信号代替EEG信号。在MEG中，正值表示来自记录传感器位置的磁通流出，负值表示该特定位置的磁通流入。值得注意的是，MEG并不像EEG一样需要参考。图4b、c(中间一列)显示了使用相同模拟脑源的MEG的例子，与图中的EEG相同。MEG图也受到容积容积效应的影响。然而，由于颅骨的磁导率与其他脑组织相似，低导率的颅骨层对MEG的影响较小。图4举例说明了脑源在接近径向的皮层褶皱脊上生成的MEG。它的MEG信号比切向源的MEG信号小10倍(图4b)。EEG和MEG对深部源的敏感性较低，MEG对深部源的敏感性明显不高。然而，这些结构限制并不一定意味着EEG、MEG不能探测到任何深部源。最近同时进行的颅内和EEG/MEG记录的研究提供了相反的证据;EEG和MEG明确记录了丘脑、杏仁核和海马的皮层下区域的电磁活动。Seeber等人表明，来自丘脑中央核深处的alpha波活动包络(放置在这些区域的脑深部刺激电极的直接电记录)可以在高密度头皮EEG记录(256个通道)中记录下来。此外，通过求解逆问题，可以将这些活动追溯到深源区域。此外，Pizzo等人发现，植入杏仁核和海马附近的立体EEG(sEEG)电极观察到的发作间峰可以通过盲源分离技术在MEG记录中检测到。此外，通过源成像技术，从这些深源到达头皮的信号仍然可以定位到这些皮层下结构。
EEG和MEG的区别是很重要的，因为它们都反映了共同的大脑活动，而它们都对共同的大脑活动的不同方面有更好的敏感性。电场梯度沿脑源电流流动方向(图中红色箭头所示)最大，磁场梯度沿电流流动方向垂直交叉最大。因此，MEG的对称场分布在箭头的两侧，而EEG的对称场分布在箭头的尾部和头部。因此，用MEG能更准确地估计脑源的横向特征，用EEG能更准确地估计脑源的纵向特征。此外，如前所述，MEG对辐射性脑源不敏感，而EEG对所有方向的脑源都敏感。
综上所述，虽然EEG和MEG可以提供头皮脑活动的空间模式，但它们受到固有的低空间分辨率的限制。头皮EEG或MEG源成像可显著提高MEG的空间分辨率。
表面拉普拉斯绘图
在发展源成像方法以提高EEG和MEG的空间分辨率的同时，另一种表面映射技术，表面拉普拉斯(SL)，已经发展为类似目的。SL不需要解决下面讨论的逆问题，也不需要正向容积导体模型。相反，它应用了一个空间拉普拉斯滤波器(二阶空间导数)来补偿头部容积传导效应，并直接在头皮表面上实现高分辨率的表面映射。
SL（表面拉普拉斯）被认为是垂直于头骨流入头皮的局部电流密度的估计;因此它也被称为电流源密度或头皮电流密度。与EEG源成像方法相比，SL方法不需要准确地了解源模型和容积导体模型，具有参考独立性的独特优势。
EEG与MEG信号的多元模式分析
大脑对接收到的信息进行编码，并将其加工成神经代码，而这些代码在不经意间表现为神经活动模式。因此，神经元活动会留下一个电磁痕迹，被EEG和MEG捕捉到。人们进行了大量的研究和调查来解码这些模式并提取这些信息。多元模式分析(multiple pattern analysis，简称MVPA)是一个通用术语，用于描述分析从许多神经元和大脑区域收集的信号，以区分不同的大脑状态，最终理解大脑如何编码信息的过程。MVPA可以被认为是一种有监督的学习，是一种机器学习语言，它在不同的认知条件或外部刺激下学习神经元活动的空间模式。MVPA可以被认为是一种将时空神经活动映射到大脑状态和认知条件的系统方法。
MVPA能够检测复杂的空间神经模式，因为实验条件或外部刺激可以多次重复，以确保数据的统计完整性。该技术最近被应用于MEG和EEG的测量，用于研究物体识别、人脸感知和记忆。这些研究不仅受益于EEG和MEG测量所包含的丰富的空间信息，而且利用上述模式的高时间分辨率，进一步了解不同的脑过程在大脑中何时发生。因此，将MVPA应用于EEG和MEG可以提供一种时空解码方案，最终有助于更好地理解大脑。
EEG/MEG正演模拟
在已知EEG源分布(即源模型)和头部容积传导特性(即容积导体模型)的情况下，EEG和MEG正问题确定了源产生的电势和磁场(图4)。请注意，虽然EEG正向解主要是指电势，如皮层电势或头皮电势，但它也可以是其他指标，如表面拉普拉斯变换。在MEG中，正解通常被称为磁场。由于磁场是矢量场，所以正解可以称为磁场的分量，如径向分量或切向分量。
通过解决EEG和MEG正问题，可以建立神经源与外部传感器测量值之间的关系。特别地，对于给定的EEG和MEG分布，EEG和MEG测量与EEG源之间可以通过所谓的转移矩阵联系起来，这只取决于头部容积导体的几何形状和电特性。
源模型
现在已经提出了几种等效表示EEG源的源模型。初级生物电源可以表示为外加电流密度J，这是由大脑中可兴奋细胞的电化学过程驱动的。换句话说，它是由神经细胞的生物电活动产生的非保守电流，这是由于能量从化学形式转换为电的形式。
最简单的EEG源模型是单极子源（monopole source）。在单极子模型中，容积源的大小可以忽略不计，它是一个位于导电介质中的大小为Iv的点电流源，其电流流线向各个方向呈放射状。然而，在一个有生命的系统中，只有一组正的和负的单极子源在物理上是真实的，因为由于电中性，电流的总和为零。单极子源最简单的集合是偶极子，它由两个符号相反、强度相等、相距无限小的单极子组成。在这种偶极子模型中，其电流从源的正极开始，并在相应的负极结束。偶极子模型是EEG/MEG源成像技术中最常用的模型。
到目前为止，我们只考虑外加电流密度的等效源模型，这是由兴奋细胞产生的。为了解决EEG/MEG源成像问题，还需要确定一个全局等效源分布模型，该模型可以解释整个大脑内的电活动。最先进的源模型通常包括一个源分布，以反映与神经元兴奋相关的源的分布性质。一旦定义了这样的源分布模型，则只能在该分布模型所限定的空间内搜索源成像解，因此也称为源空间或解空间。源模型，包括偶极子模型(可以看作是源分布的特殊情况)和源分布模型，通常用于EEG/MEG正、反问题。主要有两种类型的源模型，即参数偶极子模型和分布源模型。参数偶极子模型使用理想等效偶极子模型(ECD)来表示局部电活动。在参数偶极子模型中，多个ECDs也被用于模拟不同大脑区域的多个源。
源模型不仅局限于模型电流，还可能是皮层表面的电势或三维脑容积内的电势。
容积导体模型
容积导体模型是为了模拟位于脑源和EEG/MEG传感器之间的人类头部而开发的。为了建立这些模型，几何形状和电导率或渗透率剖面对EEG或MEG至关重要。早期的工作使用球形头部模型作为EEG/MEG正演问题的封闭解。单球模型代表了头部几何形状的最简单的近似。三层同心球形模型已被很好地用于表示头部容积导体中的皮肤、颅骨和大脑的间隔。这种模型本质上是为了考虑颅骨层，因为与皮肤和大脑相比，颅骨层有显著的低电导率。该领域的一个重要发展是，通过发展能够考虑真实头部几何形状的方法，将解剖约束纳入EEG/MEG源成像。He等提出利用真实几何头部模型应用边界元法(BEM)进行EEG源定位。Hamalainen和Sarvas进一步开发了基于BEM的方法，在头皮和大脑的基础上结合低导电性颅骨层，为MEG/EEG建模头部容积导体。利用多层真实感几何模型，开发了几种边界元法来解决前向问题。通过对磁共振(MR)结构图像进行脑组织分割，可以获得真实的几何图形。除了边界元法,有限元法(FEM)也被用于模型的头部容积导体，可以指定每个有限元与电导率值，甚至电导率张量表示不同的电导率值沿着不同的方向。
虽然上述讨论也适用于MEG，但在实践中，MEG的容积导体模型比EEG的容积导体模型简单得多。主要原因是MEG的渗透性分布对包括颅骨在内的所有脑组织几乎是一致的。因此，对于MEG信号的前向计算，一个具有真实形状的容积导体模型可能是足够的。在实践中，偶尔会使用与受试者头部大小相似的单球体模型。
正解方法
一旦选择了容积源模型和容积导体模型，就可以唯一地计算正解。本文讨论了两种正解：无限均匀介质中的单极子和偶极子。虽然这些是正解计算的最简单的例子，在实际应用中可能不太现实，但它可以帮助读者理解容积导体效应等概念。
外加电流密度可以解释为一个等效的偶极子源。虽然高阶等效源模型如四极子模型也可以用来表示生物电源，但偶极子模型是迄今为止最常用的EEG源模型。
与电势相似，在无限均匀介质中由单极子或偶极子电流源产生的磁场可由泊松方程推导出来。
如果考虑大脑、头骨、头皮这三个区域，并且它们的表面具有逼真的形状，那么它就成为一个逼真的分段均匀几何模型。这是一个合理的近似电导率的人的头部建模的头皮，头骨和大脑。正解是无限均匀介质中电势/磁场的总和，同时反映了不同脑室间电导率不均匀性的影响。由于非均匀容积导体可以被划分为有限个均匀区域，因此分段均匀模型及其解可以推广到更复杂的非均匀模型。采用边界元算法可以精确计算分段均匀头导体模型的电势和磁场。
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在已知电势或磁场和头部容积导体特性的情况下，EEG/MEG源成像可以重建与所测EEG/MEG相对应的脑内源空间分布(图5)。因此，EEG/MEG源成像问题的解决方案提供了有关EEG活动的理想信息，如源的位置或范围，这些信息可以直接与潜在的神经激活有关。尽管EEG/MEG逆问题在技术上具有挑战性，但在过去几十年进行的工作表明，通过整合各种先验信息，如对源的解剖学约束、对容积导体、或其他成像方式如功能性MRI提供的功能限制。
EEG/MEG源成像解决方案需要一个源模型。源模型的选择取决于特定的应用，而EEG/MEG源成像问题的主要目标仍然是相同的：找到EEG源的等效表征，可以解释外部EEG/MEG测量。
图5 EEG/MEG电生理神经成像示意图：采用多通道数据采集系统对头皮EEG/MEG进行记录。通过对实验对象的结构磁共振成像，建立了真实的头部容积导体几何模型，并利用边界元法(BEM)或有限元法(FEM)等数值技术对引导场矩阵进行了建模，即正演问题。通过解决源成像问题，与头皮EEG/MEG相比，EEG源在皮层或整个大脑容积上的估计具有显著提高的空间分辨率。
最常用的EEG源模型是等效电流偶极子(ECD)模型，该模型假设头皮EEG或MEG是由一个或几个局部偶极子源产生的。每个源都可以通过具有6个参数的ECD进行建模：3个位置参数和3个偶极矩参数。在MEG中，由于对径向源不太敏感，径向方向的参数可能被忽略，这导致ECD有5个参数。
最简单和最具代表性的ECD(等效电流偶极子)模型是单活动偶极子，它具有不同的大小和方向，以及可变的位置。单活动偶极子的位置是估计EEG活动的重心，这可以为局灶性脑激活，如局灶性癫痫活动的起源提供信息。多重偶极子模型包括几个偶极子，每个偶极子代表大脑的特定解剖区域。这些偶极子有不同的大小和不同的方向，而它们的位置可以是固定的或可变的(即多个移动ECD模型)。由于EEG/MEG记录的信噪比有限，可可靠估计的多个偶极子数量有限，在运动偶极子模型中通常不超过两个。
给定一个特定的偶极子源模型，偶极子源定位(DSL)通过使用非线性多维最小化程序来解决EEG或MEG的逆问题，以最小二乘法估计能最好地解释观测到的头皮电位或磁场测量的偶极子参数。将EEG数据与MEG数据相结合可以进一步改善DSL，增加信息含量，提高整体信噪比。一般来说，有两种DSL方法。一种方法是单时间切片源定位，该方法基于测量头皮EEG或MEG数据的单时间“快照”，在一个时间实例中拟合偶极子参数。这涉及到反复地解决正向问题，并计算每一步测量到的和估计到的数据向量之间的差值。另一种方法是多时间切片源定位，也称为时空源定位，它在模型拟合中融合了EEG信号的空间和时间分量。在这种方法中，假设多个偶极子源在一定的时间间隔内固定在大脑内部的未知位置，头皮电位或磁场的变化仅仅是由于这些源的强度和方向的变化。在模型拟合中加入EEG/MEG的时间信息，时空DSL比单时间切片DSL对测量噪声和伪影具有更好的鲁棒性。
所有的DSL（偶极子源定位）算法都需要偶极子源的数量和类别的先验知识。如果一个给定模型的偶极子数被低估了，那么DSL的逆解就会因缺失的偶极而产生偏差。另一方面，如果指定了过多的偶极子，则会引入伪偶极子，而伪偶极子可能与真偶极子无法分辨。此外，由于最小二乘估计问题的计算复杂度高度依赖于必须估计的非线性参数的数量，过多的偶极子也会增加不必要的计算负担，并可能导致不可靠的解。
在实际应用中，利用主成分分析(PCA)和多信号分类(MUSIC)算法来估计头皮EEG/MEG数据中包含的场模式数量。例如，MUSIC算法扫描3D脑容积(解决方案空间)，以识别产生潜在模式的来源，这些模式位于EEG/MEG测量的信号子空间中。为了定位EEG源，提出了一种线性约束最小方差(LCMV)波束形成方法，用于EEG源定位。通过设计一组窄带空间滤波器，每个滤波器通过来自大脑中由偶极子代表的特定位置的信号，同时衰减来自其他位置的信号。此外，基于波束形成器的统计参数图可以通过观察整个大脑中空间滤波器的比较条件(如休息和任务之间)的输出变化来创建。
皮层电位成像(CPI)技术采用分布源模型，其等效源分布在二维皮层表面，不需要像偶极源定位时那样对源偶极数进行特殊假设。这组技术主要应用于EEG信号。利用头部导电特性的明确生物物理模型，CPI试图将测量到的头皮电位分布解卷积为皮层表面的电势分布。
CPI技术具有临床意义，因为在癫痫患者的术前评估中，目前的临床常规被称为皮层电描记术(ECoG)，记录了皮层电位。CPI的研究表明，测量到的ECoG信号与无创重建的皮层电位之间存在相似性，这表明CPI在提供无创ECoG替代方案方面具有潜在的临床应用价值。与模糊的头皮电位相比，CPI技术在评估潜在脑活动方面提供了更高的空间分辨率，以纠正低电导率颅骨层的涂抹效应。CPI也称为向下延拓，其中皮层表面的电势由头皮表面的电势重建而来。
最先进的皮层电位成像使用了多层边界元方法，该方法通过包含低电导率颅骨层的线性关系将皮层电位和头皮电位连接起来。通过求解逆问题，估计了癫痫患者体感诱发电位和发作间峰时的皮层电位，说明了CPI方法的潜在临床应用价值。CPI方法也可以用有限元方法(FEM)来实现，而不是边界元法。有限元法的一个优点是可以处理电导率剖面中的局部非均匀性和各向异性，而边界元法无法处理这些问题。
虽然偶极子源定位已被证明在定位空间受限的EEG事件中是有用的，但它有一个主要的局限性，即其简化的源模型可能不能充分描述重要程度的源。因此，分布电流密度源成像在过去的几十年里得到了积极的研究。皮层电流密度源成像技术与皮层电位成像技术的区别有两个方面:(1)采用电流密度作为变量而不是电势;(2)皮质表面是卷曲的，与皮质电位成像中的表皮表面不同。
与点偶极子源模型不同，分布式源模型对EEG源的数量没有任何特别的假设。相反，信息源分布在二维(2D)表面中，如皮层表面或大脑的三维容积。在本节中，我们将讨论分布在复杂皮质表面的电流源(图6)，称为皮层电流密度(CCD)模型。皮层表面是高度折叠的(图6)。
图6 皮质表面的图解，从人体的MRI数据分割，侧面，背面和顶部视图
由于CCD模型是由许多偶极子(通常是几千个)组成的，所以偶极子的正解在这里仍然适用。假设准静态条件，头容积导体、EEG源和头皮EEG/MEG测量值的线性性质可以用以下线性矩阵方程进行数学描述：
分布式电流密度成像的目的是根据无创头皮EEG/MEG测量数据重建源分布，或者从数学上来说，设计一个反滤波器B，可以将测量数据投影到解空间中:
然而，这种线性逆估计方法本质上是欠确定的，因为大脑中未知分布源的数量通常比头皮上有限的电极/传感器数量大得多。为了获得唯一的线性逆解，必须施加额外的约束。
广义逆
对于欠定系统，如果AAT是非奇异的，我们有：
一般反解也是满足头皮电位或磁场测量的无穷多解中的最小范数解。
然而，当A的秩小于它的行数时，AAT是奇异的，它的逆不存在。在这种情况下，可以用奇异值分解(SVD)的方法求出一般的逆函数。对于一个m×n的矩阵A，其SVD为:
其中U = [u1, u2, ... , um], V= [v1, v2, ... , vn]，Σ= diag (λ1, λ2, ...λp), λ1 > λ2 > ... > λp,p = min (m, n)。向量ui和vi分别是AAT和ATA的标准正交特征向量。λi是矩阵A的奇异值，它是一个主对角上有奇异值的对角矩阵。基于矩阵A的奇异值分解(SVD)，矩阵A的一般逆可由:
其中()+也称为Moore-Penrose逆或伪逆。对于式13.7的线性方程组，由式13.12估计的逆解：
尽管在式13.9中给出约束条件后，一般的逆会得到一个具有最小残差的唯一逆解，但由于EEG/MEG源成像问题的无解性质，它通常不适合实际应用。换句话说，
中微小的测量误差可以被较小或接近于零的奇异值放大，导致逆解中较大的扰动。
一种被称为截断奇异值分解(TSVD)的技术可以用来解决一般逆的小单值问题，它只是通过在式13.13给出的A+的计算中在指标k < p处截断来实现的：
通过截断k + 1小奇异值，消除了小奇异值的显著放大效应，降低了测量噪声对反解的影响。同时，小奇异值贡献的高频空间信息也作为权值损失了，这也导致了源信号的平滑重建。逆解的稳定性和精度之间的平衡由截断参数k控制。
克服由无解性引起的数值不稳定性的常用方法是Tikhonov正则化(TIK)，其中反滤波器的设计是最小化备选目标函数：
其中λ是一个被称为Tikhonov正则化参数的小正数，G可以是单位、梯度或拉普拉斯矩阵，分别对应于零阶、一阶和二阶Tikhonov正则化。这种方法的基本概念是最小化测量残差和反解(源分布、梯度或曲率)以及相对加权参数λ，以抑制反解中小奇异值的噪声放大。相应的逆滤波器为：
可以看出λ值越大解越平滑，因为式13.15的第二项占主导，而λ值越小，则式13.15的第一项占主导，λ过小可能无法充分抑制噪声的影响。例如，当λ = 0时，MNLS是式13.16中描述的滤波器的一个特殊情况，这解释了为什么MNLS解对噪声非常敏感。总之，Tikhonov正则化参数用于平衡重建中的细节(由于强调G而丢失)和噪声的影响。
如前所述，为了提高源成像问题的稳定性，引入了TIK中的自由正则化参数λ或TSVD中的k。该参数的选择对求逆问题的稳定性和精度至关重要。理论上，最优正则化参数应通过真源Xtrue与反重建源Xinv之间的相对误差(RE)最小或相关系数(CC)最大来确定:
然而，在实际应用程序中，真正的源分布是未知的，应该使用不依赖于Xtrue先验知识的替代方法。在这里我们介绍了两种估计正则化参数的方法。
Hansen推广了L曲线法来确定正则化参数。L曲线方法涉及到绘图，使用对数尺度，解的范数，在纵坐标上相对于残差范数，在横坐标上，λ或k作为结果曲线的参数。在大多数情况下，这条曲线的形状为“L”的形式，以“L”角处的λ或k值为最优正则化值(图7)。在拐角处，||X||和||φ- Ax||同时得到最小值，直观地提示了一个最优解。Hansen和O’leary给出了一种自动计算L曲线拐角位置的数值算法。该算法将拐角点定义为L曲线上曲率最大的点。
图7 L曲线方法的说明
现在已提出了确定正则化参数的统计方法。例如，如果噪声和测量的期望都是可用的，则式 13.14中TSVD的截断参数可以由：
另一种选择正则化参数的常用方法是Golub等人提出的广义交叉验证(GCV)方法。GCV技术基于统计考虑，一个好的正则化参数值应该预测缺失数据值;因此，不需要关于错误规范的先验知识。
前面讨论的线性解决方案也可以从贝叶斯的角度来理解。考虑式13.7中的正向问题。根据贝叶斯定理，以数据φ为条件的逆解x的后验概率为:
在已知数据的情况下，哪个逆解的后验概率最大。P(φ| x)是给出逆解的数据的条件概率，P(x)是反映源模型统计性质知识的先验分布。为了使后验概率最大化，成本函数通常可以用对数后验概率表示为：
用贝叶斯的观点讨论线性逆解的一个好处是，这个理论可以扩展到包括对一些非线性逆解的理解。如果f(x)=||Gx||1,在Tikhonov正则化框架下，利用L1范数方法使代价函数成为目标函数。此外，从贝叶斯理论而言，它是已知的高斯先验似然，如那些在线性逆方法中实现的，通常导致平滑的解，而指数先验似然，如非线性L1范数方法会导致稀疏的解。这就解释了这两种方法溯源重建的特点。稀疏增强正则化也可以被铸造为凸优化问题，并可以用精确的数值技术有效地解决。
使用贝叶斯理论开发不同EEG/MEG逆解的主要优势是，该框架提供了通过f(x)合并不同先验可能性的灵活性。
近几十年来，三维脑源成像技术取得了巨大的进展，EEG源分布在三维脑容积中。与CCD（皮层电流密度）源成像问题类似，三维源成像方法也是基于分布式源模型，即容积电流密度(VCD)源模型。VCD模型的源空间通常由整个人脑组成，包括海马等深层结构。用数字表示人脑的常用方法是将大脑容积分割成许多小体素。每个体素由电流偶极子建模，类似于CCD源模型。然而，偶极子在每个体素上的方向不是固定的。每个体素上的偶极子通常被分解成三个正交分量，每个分量具有固定的方向。这三个分量方向的选择通常依赖于所使用的坐标系。VCD（容积电流密度）的正解与CCD的正解相同，只是源空间的定义不同。另一方面，三维源成像方法面临着更大的技术挑战:通过将解决方案空间从2D皮质表面扩展到3D脑容积，未知源的数量急剧增加。因此，源成像问题甚至更不确定，而逆解通常由于正则化程序而被涂抹。此外，在三维源成像中，源的深度信息的提取也变得越来越重要。虽然在皮质源成像方法中，皮层可以被建模为一个折叠的表面，因此沟和脑回的来源有不同的偏心度，但更深的来源可能存在于皮层层以下，如杏仁核和海马形成。
最流行的三维线性逆解是最小范数(MN)解，它用最小的L2范数解向量来估计三维脑源分布，从而与测量数据相匹配。等价于式13.15中选择G作为单位矩阵。不同的正则化参数选择技术，如在线性反滤波器详细可以使用在这里抑制噪声的影响。
然而，标准的最小范数解决方案有内在偏差，有利于表层源，因为靠近传感器的弱源可以产生与深层强源强度相似的头皮EEG/MEG。为了补偿原最小范数解的不期望的深度依赖性，引入了不同的加权方法。代表性的方法包括归一化加权最小范数(WMN)解和拉普拉斯加权最小范数(LWMN)解，也称为LORETA。
WMN通过引入超前场归一化来补偿较低的深源增益。在无噪声情况下，反源估计可给出如下:
其中W是作用于解空间的权重矩阵。最常见的是，W被构造成一个对角矩阵：
其中A = (a1, a2，···，an)。因此，利用转移矩阵的每一列的范数作为解空间中相应位置的权重因子，将转移矩阵的各项对解的贡献归一化。
LWMN方法定义了一个组合加权算子LW，其中L是作用于三维解空间的三维离散拉普拉斯算子，W的定义与式13.24相同。相应的LWMN逆解，或LORETA解，则为：
该方法将超前场归一化与空间拉普拉斯算子相结合，给出了光滑分布源约束下的深度补偿逆解。
通过在贝叶斯公式中加入先验信息作为约束，或通过在维纳公式中从测量数据估计源电流协方差矩阵，还提出了许多最小范数解的变体。所有这些努力都是为了改进三维源成像技术的某些方面;然而，它们并不是普遍适用于所有人。
此外，在之前的偶极子源定位方法部分讨论过的MUSIC算法和波束形成技术都可以用来重建三维脑源分布。然而，需要注意的是，MUSIC和波束形成技术都是扫描技术，并不是基于分布式源模型的。波束形成技术利用为三维源空间中每个扫描点设计的空间滤波器，而MUSIC算法计算扫描位置的偶极子产生的场矢量与测量数据的协方差结构之间的相关性。图8显示了使用独立成分分析和LORETA组合方法对癫痫活动进行三维源成像的示例。黄色为容积源，绿色为手术切除区域。术后随访1年无癫痫发作。
图8 癫痫发作区(SOZs)和源时间频率表征估计的典型癫痫在两名患者
使用ECoG或sEEG测量来解决三维源空间的反问题也被尝试过。鉴于使用sEEG记录来确定癫痫患者的致痫区域的激增，这些研究表明，即使是有创记录，也有使用源成像技术的价值。Hosseini和他的同事研究了这种方法的潜在优势和劣势，并提出将头皮和颅内EEG测量相结合以消除潜在劣势。
由于三维EEG/MEG逆问题是高度欠定的，由最小范数逆及其变体得到的线性解通常存在相对较低的空间分辨率。为了克服这个问题，一些非线性逆方法被引入，以获得更局部的成像结果。最近一种重建源的流行方法是用L1范数代替常用的L2范数对式13.15中逆解的惩罚项或式13.22中的先验似然函数求解逆问题。L1范数方法更倾向于稀疏解，因为稀疏解向量的L1范数通常小于光滑解向量的L1范数，且两者产生的头皮EEG/MEG信号相似。因此，L1范数方法针对测量数据中的异常值提供了更集中的解决方案。然而，使用L1范数需要解一个非线性方程组的未知数，与L2范数逆方法相同;因此，需要更多的计算工作。
对电流密度施加稀疏性是使用L1范数正则化项或先验的直接结果，这可能导致过度集中的解决方案。另一方面，这种集中解决方案在生理上似乎不可行;因此，最近的研究将稀疏先验应用于其他数学领域，如小波变换、空间梯度和潜在电流密度或多个数学域的拉普拉斯方程。这些正则化先验鼓励在那些数学领域中稀疏表示的解，而这些解又决定了解的特征。例如，在空间梯度域中稀疏表示的解鼓励分段齐次解。这些研究表明，通过加强电流密度的稀疏性，如空间梯度，而不是电流密度的变换，得到的解决方案不会过度聚焦，更符合我们的生理直觉，更理想和现实的特征。
一个可能会提出的问题是，在现有的度量方法有限的情况下，这些改进是如何实现的?原因在于稀疏信号只包含有限数量的信息，因为这些信号只包含有限数量的非零元素。一旦一个信号本身，或者它在另一个域的表示，可以用稀疏的方式表示，这表明它的冗余被发现，因此，需要更少的测量来重建。因此，在有限的MEG或EEG测量下，可以实现更好的信号重建。此外，结合MEG和EEG信号改善了稀疏源成像算法的性能。图9显示了利用稀疏源成像结合MEG和EEG数据，从多个时间点广泛分布的皮层源进行人脸感知和识别。这些皮层源的空间分布及其时间动态进一步揭示了不同条件下神经过程不同阶段的异同。在P100/M100的时间窗内，真实面孔和杂乱面孔的视觉皮层空间模式一致。在N170/M170进行人脸识别的过程中，我们观察到双侧梭状回和枕侧腹侧区对真实的人脸更活跃，这在fMRI数据中也有类似的报道。
图9 基于P100/M100和P170/M170分量的EEG和MEG联合稀疏源重构的动态模式：
(a)一个通道的EEG波形(红色电极显示与头部记录在一起)和一个通道的MEG波形(绿色传感器)，这两个波形都显示了人脸和乱码人脸之间的最大差异。
(b)在P100/M100内重建的皮层电流密度图。
(c)在P170/M170内重建的皮层电流密度图。
Gorodnitsky等人通过不同的方法，提出了一种求解局部三维逆解的非参数算法，称为焦点欠定系统解(FOCUSS)。这个算法有两个不可分割的部分:低分辨率的反解初始估计，例如最小范数反解，以及将初始估计细化到最终焦点源解的迭代过程。迭代是基于因变量的加权范数最小化(类似于加权最小范数逆解中的权值过程)，权值是前面迭代解的函数。类似地，自相干增强算法(SCEA)也被提出，以提高空间分辨率的三维反演估计。该算法提供了一个非迭代自相干解，通过自相干过程提高了欠定三维逆解的无偏光滑估计的空间分辨率。
按照这些研究思路，Sohrabpour等人提出了一种新的溯源成像技术，该技术不仅能够利用头皮EEG/MEG测量对潜在脑源的位置进行成像，而且还能够估计潜在脑源的程度，即大小。确定潜在大脑活动的大小在许多应用中是特别重要的，例如确定癫痫患者的发作区域，因为这类信息对优化治疗是必要的。这项工作的一个特点是使用迭代重加权方法，最终消除了对解决方案应用阈值的需要，从而将背景活动从理想的信号中分离出来。Sohrabpour等人通过将其与侵入性测量的临床结果进行比较，验证了他们提出的技术。这种方法也启发了其他研究人员在贝叶斯算法中引入这些思想。
除了应用L1 -范数代替L2 -范数之外，还提出了更复杂的数学结构，如混合范数。混合范数算子基本上是将Lp范数推广到高维矩阵的多个维度，其中每个维度都可以被明确测量(或正则化)。与纯粹的L1常模估计相关的一个问题是，活动重建的时间过程不是平滑的，皮层的随机位置在短暂的时间内被激活。为了解决这一问题，在源成像算法中引入了混合范数。混合范数算子的一般直觉是高维矩阵的每个维度都可以被唯一正则化，从而在解中归纳出一个特定的结构;例如，空间维度可以通过L1范数类型的正则化来诱导空间域的稀疏性(只有有限数量的位点被激活)，但时间维度上可以通过L2范数类型的正则化来诱导随着时间的推移的平滑活动。
到目前为止，我们只讨论了使用单一模态数据(如EEG或MEG)的源成像问题和方法。通过整合电磁和血流动力学测量，已经尝试改善EEG/MEG源成像的性能。神经元活动可提高电场和磁场变化(主要影响)以及血流动力学和代谢变化(次要影响)。如前面所讨论的，电场和磁场变化的观察主要分别用EEG和MEG进行。此外，EEG和MEG在亚毫秒尺度上都具有较高的时间分辨率，但空间分辨率有限。另一方面，功能磁共振成像(fMRI)，基于内源性血液氧合水平依赖(BOLD)对比，是另一种绘制人类大脑功能的成熟技术。相反，功能磁共振成像的好处是，它的空间分辨率高到毫米级，但响应时间慢，因此时间分辨率低。结合这两种互补的非侵入性方法，将形成一种在时空领域都具有高分辨率的集成神经成像技术，这是任何一种方式都无法单独实现的。这种优越的空间和时间分辨率对于描述与认知功能相关的复杂神经网络是非常理想的，可以回答“在哪里”和“何时”的问题。它还可以通过电生理学提供的时间分辨率来描述自上而下与自下而上加工的假设。因此，EEG、MEG和功能磁共振成像的整合对于提高时空成像性能具有重要意义。
如图10所示，fMRI与EEG/MEG的整合有两个方向，一个是依赖于(1)fMRI与EEG/MEG信号的空间对应，一个是依赖于(2)fMRI与EEG/MEG信号的时间耦合。空间整合的第一种方法通常利用功能磁共振成像图作为先验信息来告知电磁源的位置。在这些方法中，fMRI分析生成具有多个fMRI热点的统计参数图，每个热点约束一个等效电流偶极子的位置，或共同产生权重因素均匀分布的电流源。在空间约束下，EEG/MEG逆问题的不适性得到了缓和，并且可以从fMRI热点区域解决电磁波形的连续时间过程，从而推断出潜在的神经过程。
图10 基于空间和时间积分的多模态成像方法的说明
空间整合方法的一个主要限制是，与电磁信号的动态演化相比，功能磁共振成像生成的是相对静态的地图，这是由于这两种方式的信号产生和收集的时间尺度高度不同。此外，血管和电生理反应之间的空间差异可能导致fMRI位移。因此，单一静态的功能磁共振成像图与同一时期连续的EEG/MEG快照之间的不匹配可能导致有偏差的估计，如功能磁共振额外源(在功能磁共振成像中可见，但不在EEG/MEG中可见)、功能磁共振不可见源(在EEG/MEG中可见，但在fMRI中未见)和位移源。为了克服这一局限性，人们提出了新的方法，通过结合定量的功能磁共振成像和EEG反应估计时变空间约束，或通过允许从电生理源估计和功能磁共振成像数据联合计算模型参数而不是完全依赖功能磁共振成像来估计区域功能磁共振成像信息模型。EEG/MEG-fMRI整合在视觉加工功能研究中的应用实例表明，电生理成像揭示的微妙时空动态能够描述有关潜在神经加工的假设。图11显示了时变fMRI/EEG整合来绘制视觉信息处理路径的示例。在单侧视觉刺激下(图11a)，fMRI激活图显示了对侧半球的激活皮层区域(图11b)。fMRI激活图显示了一条背侧视觉通路，包括V1、V2、背内侧区域(如V3、V7)、顶内沟(IPS)以及内侧颞区(MT)(也称为V5)。图11c的最上面一行为VEP全局场功率的时间历程，其中包含了三个VEP峰值延迟(76、112、212 ms)。图11c的第二至第四行分别显示了使用三种成像算法重建的对侧CCD分布。仅使用VEP数据重建的CCD图像可以看到，背侧通路从低层视觉区域逐渐向高层视觉区域延伸。利用自适应维纳滤波器整合fMRI和EEG数据，观察到一致的活动序列，空间分辨率显著提高，显示了从V1/V2、V3/V3a、V5/V7和IPS开始的通路。观察到的皮层视觉通路与众所周知的视觉系统的层次结构大体一致。相比之下，使用常规90% fMRI加权方法获得的成像结果也比单独的EEG源成像有更好的空间分辨率。然而，在潜伏期为212 ms时，在V1/V2及其周围显示了一个假阳性源区域，而从EEG数据中可观察到，在V5周围更有可能的高阶EEG源缺失。
另一方面，第二种时域整合方法利用EEG/MEG在时域或频域的动态特征来报告功能磁共振成像的统计映射。这些从电磁记录中获得的量通常与规范的血流动力学响应函数进行卷积，然后在体素基础上与BOLD信号相关，以识别与兴趣的电磁时间特征对应的统计功能磁共振成像图。这样，整合方法就可以通过结合“何时”和“在哪里”的问题来恢复神经基质。一个有趣的例子是对癫痫患者不可重复效应的研究，即发作间期活动。发作间放电的动力学与BOLD的相关性，已经导致了从功能磁共振成像(fMRI)定位癫痫灶的问题。
电生理源成像的最终目标是在无创EEG和MEG记录的基础上，在时间和空间域上对EEG活动进行高分辨率成像。这种无创、高分辨率脑成像技术将为临床神经外科、临床神经病学、神经病理生理学、认知神经科学和神经生理学等领域带来重大发展。例如，它有助于癫痫患者的术前规划、无创定位和癫痫区描绘;描述精神分裂症、抑郁症、酗酒者和阿尔茨海默病患者的脑功能障碍;定位和图像皮质区域的认知任务;甚至帮助脑机接口的神经解码。
在过去的几十年里，人们发展了大量的EEG源成像技术，解决了EEG和MEG的正、反问题。偶极子源定位对于离散的EEG源定位特别有用，而分布式源成像具有对空间分布源和多个活动区域成像的能力，如二维皮层成像和三维脑层析成像。由于每种逆成像算法都有各自的优点和局限性，因此选择哪种逆成像方法取决于具体的应用情况。
偶极子源局部化的主要限制是需要对偶极子源的数量有一个先验的认识。另一方面，分布式源成像不需要假设神经源的数量，而必须处理一个高度欠定的逆问题。脑皮层成像技术具有补偿脑容积传导效应、实现脑皮层活动高分辨率映射的潜力，而三维神经成像技术具有检索分布式EEG源深度信息的能力。近年来，三维分布式源成像的一个趋势是利用个体受试者的MR或CT图像构建的真实几何容积导体模型，通过该模型，解剖约束变得可行，获得的结果可以更有意义地解释，更符合临床直觉。3D神经成像的另一个主要趋势是新技术的发展，旨在克服逆成像解决方案的平滑效应，要么通过减少逆问题的欠确定，要么通过一些非线性逆方法。
分布源成像的性能取决于所选择的线性逆滤波和正则化技术。正则化技术是抑制噪声和获得稳定逆解的关键。虽然已经提出了许多正则化技术，但没有一种被证明是通用的，应该根据不同的应用考虑不同的方法。另一方面，基于各种假设，如噪声的存在或不存在、信号和噪声统计信息的可用性等，针对特定的应用开发了不同的反滤波器。毫不奇怪，通过将更多的先验信息作为约束，例如解剖约束、时间约束和功能约束，可以获得更有力和准确的逆成像解决方案。通过EEG和MEG逆成像解与MR图像中获得的脑结构图像共配准，可以很容易地实现解剖约束。时间约束可以通过选择EEG或MEG数据作为逆成像过程的输入，假设潜在的生物电源保持相对不变。通过结合电磁和血流动力学成像模式，功能约束显示了巨大的前景，这些模式在相同的受试者中使用相同的范式记录。这种多模态整合的基本原理是，产生EEG和MEG信号的神经活动增加了葡萄糖和氧气需求。越来越多的证据表明，电生理信号和血流动力学反应之间存在着密切的空间耦合。然而，仍然存在许多技术挑战，在解释多模态研究时必须谨慎。
综上所述，通过EEG和MEG重建潜在脑源的电生理源成像具有较高的时空分辨率，在无创绘制脑激活和功能图方面具有很大的潜力。尽管面临许多挑战，但随着算法开发、计算机模拟、实验探索、临床验证和更强大计算资源的可用性的综合努力，可以自信地预见，电生理源成像将成为成像神经异常和了解人类心理的重要神经成像工具。
原文：Electrophysiological Mapping and Source Imaging
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